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Avant 1843, cette rue, depuis la place de l’Horloge jusqu’à la rue de la Rappe, portait le nom des commerces qu'on y trouvait : rue de la Ferraterie, de la Mercerie, de la Chausseterie. Depuis la rue Rappe jusqu’à la Saunerie, c'était la rue de l’Épicerie. La corporation des épiciers, fort puissante au Moyen-Age, entretenait une aumônerie et une chapelle. La fondation primitive remontait à Bertrand de Saint Laurent par son testament en1258.
Après la dissolution de la corporation, l'aumônerie administrée par les habitants des rues de l’Épicerie et de la Ferraterie n’avait plus que quelques maigres revenus. Un édit du roi de 1769 la réunit à l’Aumône Générale.
Elle mérite toujours son ancien nom de rue des Marchands !
Au n° 7 se trouvait dans la première moitié du XXe siècle, la boutique du photographe Bartesago qui a pris des centaines de clichés sur verre de la ville, conservés aux Archives Municipales.
Au n° 36, en face de la rue saint Pierre, se trouvait la maison d'un sieur Martin, fabricant de bas, qui se rendit à Paris en 1789 et en fit un récit sur certains aspects de la Révolution.
En 1742, son voisin Jacques Jonquet avait dû retirer ses métiers de tisseur de toile, «dont les battements contre la muraille ébranlaient toute la maison, afin d'éviter que cette muraille ne tombe en ruine et cendres».
L'une des plus anciennes maisons d'Avignon, dite « Maison aux auvents » se situe au n° 40 de la rue. Elle avait appartenu à Bernard de Rascas qui avec son épouse Louise de Pierregrosse avait fondé l'hôpital sainte Marthe en 1353. Les Galiani, marchands de toile qui sont à l'origine des Galéans de Gadagne, la reconstruisirent au XVème siècle puis la vendirent aux frères François et Gabriel Belli. Elle fut successivement acquise par Nicolas de Ceps, par Jean Ferrier, et par la famille de l'Église d'origine piémontaise, qui y faisait commerce d'épices.
Les murs en encorbellement sont soutenus par des poutres en saillie et percés de fenêtres gothiques ; dans la cour les fenêtres sont de style Renaissance. Les pièces de l'étage ont conservé une riche décoration sur les plafonds.
Au XIXème siècle, on trouvait ici le magasin «Au désir des Dames», tenu par M. Micheland. Il construisit le premier avion français en compagnie du peintre Omer, (qui occupait alors l'atelier de Grivolas, place de l'Horloge) du garagiste Donjon de la rue Joseph Vernet, et du mécanicien Castrabert. Les essais eurent lieu en Courtine et le premier vol se déroula au Thor. Micheland sera ensuite un des collaborateurs de Louis Blériot à Toulouse.
Le premier service public de transport urbain commença à fonctionner le 21 juin 1880 en passant par la rue des Marchands. Le circuit partait de la porte saint Lazare, continuait rue de la Carreterie, rue Carnot, rue des Marchands, jusque devant l'Hôtel de Ville.
